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时间:2018-01-30 09:35 [疾病分类] 人气: 编辑:苏小陌
导读:重症肌无力,重症肌无力的症状,重症肌无力危象,重症肌无力治疗,什么是重症肌无力,重症肌无力症状,重症肌无力的诊断,

    姬某,女,58岁,农民,因“左眼睁不开2月”于2017-12-28入住眼科。

    现病史:患者于2月前出现左眼睁不开,伴视物模糊,呈进行性加重,无眼胀眼痛,无视物变形及视物旋转,无头晕头痛,无恶心呕吐,无畏寒发热等症状,2月来上述症状逐渐加重,明显影响正常生活,经检查,诊断为"双眼眼肌麻痹"收入眼科。

    既往史:“高血压”6年,“糖尿病”7年,2017年6月曾于我院行“左眼白内障手术“,具体不详。个人史、婚育史、家族史无殊查体:T37℃,P85次/分,R17次/分,Bp171/95mmHg右眼:0.8,左眼:0.6,左眼睑下垂6点位,左眼球外展上下视受限,右眼球内收上下视受限,双眼无充血,角膜清,前房清,瞳孔圆3.0mm,对光反应可,右眼晶体轻混,左眼人工晶体在位,眼底可见岀血及渗出。红玻璃试验阳性。

    辅助检查:2017-06-26本院眼眶CT:双眼球略向前突出。2017-12-26本院眼B超:双眼玻璃体混浊。

    入院完善检查:

    血常规、大便常规正常;尿常规尿蛋白 +-;白细胞 25;混浊度 1+;白细胞 27.00 /ul;生化全套 甘油三脂 2.45 mmol/L;低密度脂蛋白胆固醇 3.17 mmol/L;葡萄糖测定 9.50 mmol/L;血管紧张素转化酶 4 U/L;糖化血清蛋白 315 umol/L;β2-微球蛋白0.91 mg/L;糖化血红蛋白 8.0%;血凝分析、甲状腺功能、肿瘤系列八项、乙肝三系、输血三项、血沉、抗O、RF、免疫球白补体、抗核抗体系列、HLA-B27、病毒系列等未见异常。

    头颅、眼眶、鼻咽部CT:两侧侧脑室前角旁少许缺血灶可能。左眼晶状体形态改变,请结合临床。鼻咽部未见明显异常。副鼻窦炎。双侧下鼻甲肥大。颈部淋巴结可见。胸片:心肺膈未见明显X线异常。球后血管、颈部血管B超:右侧视网膜中央动脉、左侧睫状短动脉血流速偏快;双侧颈动脉未见明显异常。双侧颈内静脉未见明显血栓。

    眼科予营养神经、改善循环等对症治疗,症状无好转,转入我科。

    第二部分

    转入神内后补充病史:患者诉2017-06月行“左眼白内障手术”后出现复视,起初呈波动性,2017-10月出现左上睑下垂,伴头晕,无视物旋转,无肢体麻木无力,无言语不利,无吞咽困难;2月来复视及左上睑下垂进行性加重,有晨轻暮重。

    转入时查体:神清,精神可,言语清晰,双瞳孔等大等圆,直径0.3cm,对光反射灵敏,左上睑下垂(5-7点),左眼外展明显受限,右眼内收、上转、下转欠充分,双眼左视时右眼见水平眼震,口角不偏,伸舌居中。颈软,无抵抗。心肺腹无殊。四肢肌力V级,肌张力正常,四肢腱反射减弱,病理征未引出,共济试验正常。

    李神经

    重症肌无力与眼球震颤

    之间是什么关系?

    因最近群友提到了这个问题。现把我对此问题的理解做一简单介绍。

    MG患者出现眼球震我认为应该归属于不同类型的神经系统疾病,至少目前应该是这样。MG患者如果有眼球震颤的话很可能是眼外肌无力引起的疲劳性眼震,而不是MG本身引起的。

    你的问题是我一直在关注的问题,即重症肌无力和中枢神经系统之间的关系。在回答你的问题之前我们需要考虑一个问题,这就是重症肌无力患者是否伴有中枢神经系统功能障碍?先告诉你这个问题至今为止没有明确的答案。

    精神行为、心理、认知功能障碍等,如焦虑和抑郁及精神心理方面的异常表现,在部分MG病人病程不同阶段时有表现(出现)。为探讨其可能的机制,记得我在1994、1995年及1996年,我上博士期间,从全身型MG病人血中提取免疫球蛋白后用小鼠、大鼠及猴子大脑进行过免疫组化和电泳分析得到了阳性结果;也就是说重症肌无力患者血中提取的免疫球蛋白可以与中枢神经系统中的某些神经元细胞膜上特异性蛋白结合。当年我认为这个实验结果告诉我们MG患者有可能出现(伴有)中枢神经系统功能障碍,包括精神行为、心理及认知等方面。如果这些免疫球蛋白与大脑中的海马、边缘系统结合并引起功能障碍的话就有可能出现精神行为异常、认知方面异常(记忆力、注意力等);假如MG病人血中的免疫球蛋白与中枢神经系统脑干、小脑等部位的前庭神经系统神经元结合并引起功能障碍的话就有可能出现眼球震颤等。当年实验研究的原始记录和结果我一直保存着,这已经成了我对那一段时间美好回忆。记得在一次国际会上,1996年奥大利亚国际免疫学会年会上,我报告了当年我们的研究结果,当时引起了不少基础神经科学家、免疫学家和神经内科医生们的重视。但是,当时的英国牛津大学教授、国际神经免疫学会主席D Newsom教授(也就是我在英期间的老板)得知结果后他认为是MG患者外周血中的免疫球蛋白不可能与CNS神经细胞结合并引起功能障碍;同时指出人血中的免疫球蛋白不可能透过血脑屏障进入中枢神经系统。

    当年研究结果仅仅发表在《中华内科学》杂志和《中华神经科》杂志上。虽然说文章发表了,但是这里仍然潜伏许多问题。这些问题到现在为止仍然是个迷!需要进一步探讨阐明。我个人认为这些问题还没有引起有关重症肌无力和神经免疫领域专家们的足够重视。具体原因我不清楚。到此,这项研究好像停止了,至少我没有看到更深层次的研究报告。

    大楖是10年后,也就是2004、05年美国梅奥诊所,国际上非常有名的医疗机构,Lennon教授在部分有中枢神经系统功能障碍功能障碍的病人外周血和CSF中发现了特异性的致病因子——NMDAR抗体。从此开辟了自身免疫性脑炎的时代。

    她的研究说明什么问题呢?明确证明并回答了自免脑患者外周血循环中的免疫球蛋白可以和中枢神经系统内某些部位的特异神经细胞结合并引起相应的功能障碍而出现相关的临床症状,如精神行为异常、认知功能障碍、癫痫及其它症状等。严格地说Lennon教授的研究发现,从时间上计算的话,比我们当年的相关研究整整晚了10多年。所以,我可以这样讲有关人血中的免疫球蛋白与中枢神经系统神经细胞之间存在交叉免疫结合反应的最真正、真实研究起始于我们中国,始于我们唐都医院的神经内科。我们的研究实事求是的说是在国际上首次成功证明了人外周血中的免疫球蛋白与中枢神经系统之间的关系,为后续的研究奠定了形态学基础。非常遗憾的是这项研究未能延续至今,虽然我们科内几位研究生曾经做了一些补充性的研究,限于当时研究条件枝术未能破解威尼斯人棋牌游戏平台的问题,没有出现突破性进展。对此,我不想说威尼斯人棋牌游戏平台了,让将来的科学技术来完整解释其确切的机理,我只想强调的是人类外周血中的免疫球蛋白在某些特定的情况、环境下有可能透过BBB并可到达中枢神经系统某些部位引起神经系统功能障碍。

    就目前情况来看,我认为“自免脑“的问题上同样存在两个问题:(1)自免脑病人血中的抗体是如何通过BBB的?(2)自免脑病人外周血中的抗体又是如何与CNS神经细胞结合的?这些问题的答案用上个世纪90年代我们做过的实验研究结果还不能圆满解释。自免脑发病机制,从理论到原理上讲,和我们20多年前做过的实验研究是完全一致或者是类同的。今天,对这些问题(结果)的解释(理解)仍然让我感到迷茫、不解。

    近一段时间来略微思考一些其它问题,阅读一些自认为是有兴趣的文献资料越来越感觉到人类生存的地球、自然界乃至人类生命的诞生、进化、生存、发展到今天、、、、其中存在着“无数个的“无数未知问题。同样,今天微信当中涉及的一些问题,如不可想象、不可理解的人类大脑和神秘的免疫系统及两者之间的关系。也许需要经过几代人努力才有可能得到解决。那么,我们眼前面临的问题是还不知道这些问题(迷)的答案在哪里?这些问题能否最终被破解?坦白的告诉你我不知道!!!也许是明天、也许是未来的那么一天,经过无数代人的努力有可能找到问题的正确答案。

    所以,你的问题我只能这样回复了!如果有那么一天真正证明MG病人出现眼球震颤是其临床表现之一。到那时,请你一定要告诉我今天不可理解的问题终于有了正确答案。

    请你们年轻人积极努力向前!明天、未来肯定是美好的。人类社会的发展进步也许是在每时每刻在为美好的明天和未来努力奋斗的过程中。

    唐都医院神经内科

    李柱一

    2018.01.03

    发言摘录 滑动查看

    发言摘要

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    「【群秘书】余岚宜兴中医院神内:老年女性,慢性起病,表现眼肌麻痹,定位:左侧动眼、外展神经及右侧动眼神经:海绵窦?定性:1.瘘?动静脉畸形?2.糖尿病周围神经?3.炎症?4.副肿瘤?5.免疫:肥脑啥的?看增强和腰穿」- -- - - - - - - - - - - - -

    「【临床顾问】杜庆大庆龙南医院:中年女性,慢性起病。双侧眼外肌麻痹。伴有糖尿病,甲状腺功能正常。伴有眼震一前庭小脑眼反射联系纤维。患者症状波动,晨轻暮重,定性首选MG眼肌型(元旦时MG群有过类似病例)2,其它代谢类疾病(线粒体CPEO,脂质沉积病,糖元累积病。3周围神经病(糖尿病)4副瘤」- -- - - - - - - - - - - - - -

    「【群主】文岚  重庆医科大学:定位 核性?周围神经?肌肉接头?定性免疫 代谢 肿瘤 血管。伴头晕提示核性,但不排除是复视导致的。双侧受累提示周围神经可能小。波动性提示血管或神经肌肉接头。重症肌无力?肌无力综合征?自免脑?糖尿病神经病变可能小。增强腰穿。」- -- - - - - - - - - - - - -

    「[群主]陵城区医院申永国:定位:左侧动眼神经、展神经,右侧动眼神经及眼外肌神经肌肉接头、肌肉,1.糖尿病周围神经病变、fisher综合征2.重症肌无力3.ms4. 有糖尿病,需要排除感染,但是看海绵窦处还行,不像感染的。

    冰代有效,眼肌形重症肌无力?」

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    「莆田市第一医院潘邱:咽隐窝,海绵窦区域均未见异常,难道只是糖尿病性眼肌麻痹?亦或副肿瘤?」- -- - - - - - - - - - - - -

    「潘忠斌+山西省稷山县人民医院+神内:腰穿,GQ1b」- -- - - - - - - - - - - - -

    「次旦卓嘎西藏自治区人民医院神内:Fisher?」- - - - - - - - - - - - - - -

    「兰州总院安宁分院神经内科刘吉耀:重症肌无力?」- - - - - - - - - - - - - - -

    「群主——洪安辉台山市医神内:病变在双侧动眼及左外展神经,瞳孔正常,定位:右动眼+左动眼、外展神经,定性:糖尿病性眼动神经麻痹?近期收治两个怀疑DM和THS的动眼N麻痹的,治疗后恢复的都不好。四肢腱反射减弱+眼肌麻痹。。。也排查一下GBS谱系疾病吧,MFS?腰穿+抗体+肌电图。」- - - - - - - - - - - - - - -

    「许胜杰解放军309医院神内:定位——双侧3-4-6对颅神经;定性:病变波动性,晨轻暮重,首先考虑MG,进一步肌电图——新斯的明实验——胸部CT。没有查感觉系统,不知道是不是合并周围神经病从而出现腱反射减低。新斯的明实验开一个吧。」- - - - - - - - - - - - - - -

    「赵凤芝莱西市人民医院神经内二科: 老年女性,亚急性起病,以眼睑下垂视物模糊为主,定位,双侧动眼、滑车、外展神经,定性,免疫、副肿瘤、中毒、血管。进一步做脑部核磁、肌电图。虽然有晨轻暮重,MG觉得是坑 。阳性太明显了,真是MG」- -- - - - - - - - - - - - -

    「王珲 安福县中医院: 老年女性,慢性起病,糖尿病史,定位:左眼动眼神经、外展神经、右眼动眼神经。定性:代谢,MG,副肿瘤,免疫」- -- - - - - - - - - - - - -

    「故城县医院 杨锐: 中年女性,亚急性起病,主要表现为左眼睁不开,伴视物模糊,既往:糖尿病、高血压病史,定位:左侧动眼神经、外展神经,右侧动眼神经,定性:糖尿病周围神经病变?AIDP?炎症?肿瘤?需完善腰穿、影像学、肌电图等相关检查」- -- - - - - - - - - - - - -

    「张志刚商河中医院内科: 定位视神经,动眼神经,外展神经,定性神经肌肉接头,炎症脱髓鞘」- -- - - - - - - - - - - - -

    「邢晓莲太原市中心医院神内: 这患者新斯的明试验没有,乙酰胆碱脂酶抗体结果上面有没? 」- -- - - - - - - - - - - - -

    「卜一承德医学院附属医院神经内科: 代谢上,cpeo,mfs目前证据不足了,仍需要腰穿,感染方面,海绵窦考虑不,海绵窦没2,346,12」- -- - - - - - - - - - - - -

    「韩凝河北省人民神内:冰袋试验对于眼肌型MG有较高的敏感度和特异性,其他报道的冰袋试验阳性的还有miller-fisher综合征,不过MFS常常累及眼内肌——」- - - - - - - - - - - - - - -

    「洪诸权泉州市第一医院:右侧动眼外展,左动眼神经,CT右侧视神经增粗。眼底渗血。押个动静脉瘘,压力高,眼球突出了。海绵窦血栓?头痛不明显,进展较慢,血象等似乎不支持,以前碰过的基底都拜拜了[捂脸],肿瘤?待MR,腰穿吧。」- - - - - - - - - - - - - - -

    「刘式威解放军第211医院神经内科:老年女性,慢性发病,左眼睁不开2月。有糖尿病史。查体:左眼下垂,左眼外展上下视受限,右眼内收上下视受限。定位:左眼动眼神经、外展神经、右眼动眼神经受损。定性:1.糖尿病眼肌麻痹。2.重症肌无力。3.副肿瘤类肌无力。4.fisher、格林巴利多颅神经型。5.脑干脑炎,脱髓鞘。6.脑干梗塞。」- - - - - - - - - - - - - - -

    「王建新贵州明康医院神内:定位:左,右动脉神经,左侧外展神经,定性:重症肌无力?糖尿病眼肌麻痹?fisher?」- -- - - - - - - - - - - - -

    「刘猛 苏大附三院神内:定性考虑免疫相关,迟迟没有颅内影像,估计多发性硬化可能!」 - - - - - - - - - - - - - - -「【CNO】马少玲榆林星元神内:定位左动眼神经、外展神经 右动眼神经,定性,糖尿病眼肌麻痹,甲亢性眼肌病变(没给甲状腺抗体) ,MG」- -- -- - - - - - - - - - - - - - -

    「[CN0]高海凤唐山工人医院:定位:双侧动眼神经,左外展神经及其支配肌肉,考虑:MG?糖尿病性眼肌麻痹?鉴别:痛性眼肌麻痹?」- - - - - - - - - - - - - - -

    「张燕 定州市中医医院 神内:中年女性,急性起病,主要表现为眼肌活动障碍。定位:左侧外展动眼神经  右侧动眼神经及神经肌肉接头眼肌  定性:既往高血压糖尿病史  糖尿病颅神经病变?  血管病?」- - - - - - - - - - - - - - -

    「王海英唐山工人医院神内:定位一:眼外肌1.重症肌无力:可累及眼外肌及四肢肌,可作新斯的明试验检查及肌电图、胸腺CT检查2.肌无力综合征:也称为癌性肌无力,根据患者年龄不能排除,要完善胸部CT等检查3.甲亢性肌病 定位二:周围神经1.特殊的GBS,如FISHER综合征 2.多颅神经炎?脑干脑炎?应行腰穿及肌电图检查」- -- - - - - - - - - - - - -

    「【管理员】窦鹏 淄博广电医院神内:右眼除外展外所有眼动都受累,左眼除内收外所有眼动都受累。四肢健反射减弱。定位:眼外肌、神经肌肉接头、动眼、滑车、展神经等眼动神经及其联系纤维。四肢腱反射减弱定位于周围神经。定性:1有晨轻暮重,首先考虑重症肌无力眼肌型。2糖尿病性多发性周围神经病。3、肌无力综合征。除外副肿瘤4.格林巴利:MFS,共济没有查。」- - - - - - - - - - - - - - -

    「【群主】王佩 保定一中心神内:还是MG」

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    「何晓非  遂宁市中心医院  神内:难道真是MG?」- - - - - - - - - - - - - - -

    李尊波西安高新医院神内:查体有眼震就麻烦了!定位:眼外肌或神经肌肉接头或动眼神经及展神经或脑干。定性:因为有波动性需要考虑MG,眼震注意有没有并存脑干脱髓鞘病或脑干脑炎等。需要RNS,肌电图及神经传导速度,新斯的明试验,MRI,必要时增强及腰穿。鉴别副肿瘤综合征等。鼻肌RNS低频刺激递减11.5%不能说没有递减,但第二次刺激递减1.3%,这两次结果相差这么多,我该信哪一个呢。

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    余求龙抚州市第一人民医院神经内科:患者,中年女性,急性起病,呈进行加重,临床表现为眼肌肉麻痹、复视,晨轻暮重,波动性查体见:左眼睑下垂,左眼外展受限、右眼内收、上转、下转不充分。定位于:肌肉?神经肌肉接头?定性:1,免疫性:重症肌无力?2,代谢性:眼肌型肌营养不良?下一步处理:新斯的明试验?肌电图?RNES?胸腺CT?

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    杨增烨延安大学附属医院:定位:眼外肌,神经肌肉接头,动眼、滑车、外展神经、脑干;定性:免疫、炎症,代谢;考虑1、MG(眼肌型)2.脑干病变3、代谢性肌病,进一步完善新斯的明试验、疲劳试验,胸部CT,胸腺CT,头颅磁共振检查,肌酶等。

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    张海霞威海市立医院神内:中年女性,急性起病,渐进性加重,主要症状为复视,有波动性。查体可见眼外肌麻痹。定位:脑干,动眼、滑车及外展神经,神经肌肉接头。定性:1、感染,尤其是结核、莱姆等特殊感染;2、脱髓鞘性疾病;3、MG;4、副瘤;5、血管病,尤其是血管畸形及动静脉瘘等。

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    【群主】柳青 太原市中心医院:中年女性,慢性起病,表现为眼睑下垂,复视!目前只有眼科的查体,其他神经科体征未知!目前看眼肌麻痹是肯定的!定位需要考虑中枢性的,还是周围神经,神经肌肉接头,还是肌肉!感觉像是周围性的!当然常见疾病按顺序应该是重症肌无力,糖尿病颅神经损害,格林巴利颅神经型!副肿瘤综合症!少见的包括CPEO等等!眼肌麻痹是左侧累及外展和动眼,右侧累及动眼!关键是有单眼的水平眼震!感觉不像是中枢的!应该还是周围的!还有晨轻暮重!但重症肌无力单眼眼震不多见!我觉得先着重考虑一下MFS,查个GQ1B吧——。GQ1B阴性!乙酰胆碱受体抗体也阴性!颅内的影像呢?重复频率电刺激?新斯的明实验?肌电图也基本正常!颅内影像看看!实在不行,肌活检!不过,CPEO出现眼震可不多见!那就还是重症肌无力吧!尽管抗体和重频都没事!双侧桥臂有病灶!但不好说和眼肌麻痹有没有关系!这个光用胆碱酯酶抑制剂不行吧!应该上激素了!

    重症肌无力与眼球震颤之间是什么关系?

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    王姗姗山东定陶区医院神内:动眼神经,外展神经受累,有晨轻暮重现象,水平眼震,神经肌肉接头病,副肿瘤,格林巴利都有可能。

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    杜会山  潞河医院神经内科:患者中年女性慢性起病,双侧眼肌麻痹,考虑1,周围神经,2,神经肌肉接头病,3副肿瘤。MFS,是不是应该有共济问题?中枢性病变能排除吗?

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    曹黎明 深大附三 神内[群主]:定位:动眼神经,定性:炎性、感染、血管性?完善下增强头MR、头CTA、鼻咽镜检查。腱反射减弱注意变异的GBS。有晨轻暮重,要查疲劳试验和新斯的明实验,排除MG。糖尿病也可引起动眼麻痹,但是排他性诊断,用激素治疗有引起血糖波动,要注意。糖尿病周围神经病变也可引起腱反射减弱。复视也有波动,要首先注意MG了。症状描述符合MG表现,排除下GBS、动脉瘤、海绵窦综合征、海绵窦感染、微缺血就更好了。左侧视神经似乎增粗些,但没有明显双轨征。动脉瘤不明显。那支持MG了。根据症状和实验基本可明确MG的诊断了。眼肌型MG。眼震有可能是眼肌疲劳所致。

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    邹剑愫 大连金州一院神内:中年女性,亚急性起病,逐渐加重病程,双侧动眼神经左眼外展神经损害综上双侧不全眼运动神经损害定位核性或核下性神经损害 NMJ或肌肉,定性有晨轻暮重,MG或肌无力综合征 GBS谱系病等。

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    【群主助理】张晓毅  91医院:中老年女性,主要表现左眼睑下垂。既往高血压,糖尿病病史。查体:左眼睑下垂。外展上视下视受限。右眼没收上视下视受限。定位:左侧动眼神经,外展神经。右侧动眼神经。定性:1.血管病2.糖尿病性眼肌麻痹3.感染4.脱髓鞘5.副肿瘤。需要看看头颅MR+MRA,腰穿等结果。

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    【学术秘书】钟孟飞胜利神内:定位双侧动眼,左侧外展,结合双侧腱反射减弱,晨轻暮重,需要考虑,MFS,^MG,糖尿病性周围神经病,免疫,感染等。糖尿病周围神经病,见单侧多,双侧同时少。MG。眼震是侧视中枢对眼肌同步运动的调节。

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    王亚    商丘虞城医院  神经科:后交通动脉瘤待排。

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    [群主]张传会——协庄矿医院神内:中脑顶盖?脑桥侧视中枢?建议颅脑mri。神经肌肉接头会出现眼球垂直和水平运动障碍吗?眼外肌型?只是上睑提肌受累。不过有个疑问 。为啥单眼的无力?另一只眼睑无下垂?

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    【管理员】石市第二医院 郭伟宾:@[群主]张传会——协庄矿医院神内 左侧动眼加外展,右侧动眼,定位应该在周围。双侧海绵窦?眶上裂?mra,cta。Fisher?@[群主]张传会——协庄矿医院神内 这个患者考虑副瘤不?

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    [CNO]赵秀丽 哈医大一院神内:左侧外展神经、动眼神经支配有异常,右侧动眼神经支配有异常,材料没给其它颅神经有无问题?眼震需要鉴别是中枢的还是周围的!中枢的随着凝视方向的改变可以改变,固视试验后眼震不能被抑制,可能会增强!脑干脱髓鞘?多颅神经炎?糖尿病周围神经病变?重症肌无力低频递减得大于15%。眼震最终也是眼部肌肉的牵拉实现的!左眼外展内收都有问题,眼震不明显!右眼外展正常,内收有问题,肌肉不协调,有眼震可以理解!

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    刘冰峰-大荔县神内:左侧外展神经、动眼神经支配有异常,右侧动眼神经支配有异常,桥脑侧视中枢?双眼上下视都有问题,考虑脑干,代谢?中毒?要考虑重症肌无力高频递增,低频不增,肌无力。考虑MG多吗?

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    中国医科大学附属盛京医院-高岩:眼球位置是居中的,说明不是单纯眼肌麻痹,还是要考虑核间性眼肌麻痹。

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    【管理员】张靖言  保定医院神内:定位:动眼神经,外展神经,定性:神经肌肉接头,炎症脱髓鞘。我遇到一个MG,全身型,有一组以上肌群受累。包括:ⅡA型:轻度全身型,四肢肌群轻度受累,不伴眼外肌受累,无咀嚼、吞咽和构音障碍,生活能自理。

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    王昌波即墨人民医院:定位脑干可能性大定性 中年女性,亚急起病较为对称受累考虑  炎症感染 中毒 血管 脱髓鞘?

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    北京大学第一医院神内白静:神经肌肉接头?疲劳性眼震?

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    樊毅唐都神内1:没有晨轻幕重,肌电图也不支持,单一个新斯的明实验阳性。查个抗体。

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    「华生—广西河池市人民医院神内:GBS……急性眼外肌麻痹型」- -- - - - - - - - - - - - -

    参加转播的老师:

    王建峰、李文一、张晓龙、井亚萍、高倩、庄会娟、陈良辉、王珲、张红莉、熊丽娜、高丽霞、吴谦、郎桂艳、廖玉照、王本国、姜良军、孙谞、姜良军、刘冰峰--转播群群主 杜明艳

    

    通讯作者:西安第四军医大学唐都医院神经内科,李柱一,[email protected];广东中山大学附属三院神经内科,胡学强,[email protected];重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与,累及神经肌肉接头突触后膜,引起神经肌肉接头传递障碍,出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。极少部分MG患者由抗-MuSK(musclespecific kinase )抗体、抗LRP4(low-densitylipoproteinreceptor-related protein 4)抗体介导。MG主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳,活动后加重,休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、减轻。年平均发病率约为8.0-20.0/10万人[1]。MG在各个年龄阶段均可发病。在40岁之前,女性发病率高于男性;在40-50岁之间男女发病率相当;在50岁之后,男性发病率略高于女性。

    一、临床表现和分类

    1.临床表现

    全身骨骼肌均可受累。但在发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力;颅神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉更易受累。经常从一组肌群无力开始,逐渐累及到其他肌群,直到全身肌无力。部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力,甚至发生肌无力危象。

    骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性,晨轻暮重,活动后加重、休息后可减轻。眼外肌无力所致对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视是MG最常见的首发症状,见于80%以上的MG患者[2];还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等。瞳孔大小正常,对光反应正常。面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累,以屈肌为著,出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。肢体各组肌群均可出现肌无力症状,以近端为著。呼吸肌无力可致呼吸困难、无力,部分病人可出现肌无力危象,需行人工辅助呼吸[3,4,5]。

    2.临床分类:改良Osserman分型

    Ⅰ型:眼肌型,病变仅局限于眼外肌,两年之内其他肌群不受累。

    Ⅱ型:全身型,有一组以上肌群受累。

    ⅡA型:轻度全身型,四肢肌群轻度受累,伴或不伴眼外肌受累,通常无咀嚼、吞咽和构音障碍,生活能自理。

    ⅡB型:中度全身型,四肢肌群中度受累,伴或不伴眼外肌受累,通常有咀嚼、吞咽和构音障碍,生活自理困难。

    Ⅲ型:重度激进型,起病急、进展快,发病数周或数月内累及咽喉肌;半年内累及呼吸肌,伴或不伴眼外肌受累,生活不能自理。

    Ⅳ型:迟发重度型,隐袭起病,缓慢进展。两年内逐渐进展,由Ⅰ、ⅡA、ⅡB型进展,累及呼吸肌。

    Ⅴ型:肌萎缩型,起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力。

    二、实验室检查

    1.甲基硫酸新斯的明试验:成人肌内注射1.0-1.5mg,如有过量反应,可予以肌肉注射阿托品0.5mg,以消除其M胆碱样不良反应;儿童可按0.02-0.03mg/kg,最大用药剂量不超过1.0mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准。选取肌无力症状最明显的肌群,记录一次肌力,注射后每10分钟记录一次,持续记录60分钟。以改善最显著时的单项绝对分数,依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=(试验前该项记录评分-注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分×100%,作为试验结果判定值。其中≤25%为阴性,>25%-<60%为可疑阳性,≥60%为阳性[6]。如检测结果为阴性,不能排除MG的诊断。

    2.肌电图检查:

    (1)低频重复神经电刺激(RNS):指采用低频(2-5Hz)超强重复电刺激神经干,在相应肌肉记录复合肌肉动作电位。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3秒,结果判断用第4或5波与第1波的波幅相比较,波幅衰竭10%以上为阳性,称为波幅递减。服用胆碱酯酶抑制剂的MG患者需停药12-18小时后做此项检查,但需要充分考虑病情。与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS(10-20Hz)检测,结果判断主要依据波幅递增的程度(递增100%以上为异常,称为波幅递增)。

    (2)单纤维肌电图(SFEMG):使用特殊的单纤维针电极通过测定“颤抖”(Jitter)研究神经-肌肉传递功能,“颤抖”通常15-35 μs;超过55 μs为“颤抖增宽”,一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个或2个以上大于55 μs则为异常。检测过程中出现阻滞(block)也判定为异常。SFEMG并非常规的检测手段,敏感性高。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响。主要用于眼肌型MG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。

    3.相关血清抗体的检测:

    (1)骨骼肌乙酰胆碱受体(AChR)抗体:为诊断MG的特异性抗体,约50%-60%的单纯眼肌型MG患者血中可检测到AChR抗体;约85%-90%的全身型MG患者血中可检测到AChR抗体,结合肌无力病史,如抗体检测结果阳性则可以确立MG诊断。如检测结果为阴性,不能排除MG诊断。

    (2)抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶(抗-MuSK)抗体:在部分AChR抗体阴性的全身型MG患者血中可检测到抗-MuSK抗体,其余患者可能存在抗LRP-4抗体、以及某些神经肌肉接头未知抗原的其他抗体或因抗体水平和/或亲和力过低而无法被现有技术手段检测到。抗-MuSK抗体阳性率,欧美国家患者较亚洲国家患者高。

    (3)抗横纹肌抗体:包括抗titin抗体、抗RyR抗体等。此类抗体在伴有胸腺瘤、病情较重的晚发型MG或对常规治疗不敏感的MG患者中阳性率较高,但对MG诊断无直接帮助,可以作为提示和筛查胸腺瘤的标志物。抗横纹肌抗体阳性则可能提示MG患者伴有胸腺肿瘤。

    4.胸腺影像学检查:约20%-25%左右的MG患者伴有胸腺肿瘤,约80%左右的MG患者伴有胸腺异常;约20%-25%胸腺肿瘤患者可出现MG症状[7]。纵膈CT,胸腺肿瘤检出率可达94%,部分MG患者的胸腺肿瘤需行增强CT扫描或核磁共振检查才能被发现。

    三、诊断与鉴别诊断

    1.诊断依据

    (1)临床表现:某些特定的横纹肌群肌无力呈斑片状分布,表现出波动性和易疲劳性;肌无力症状晨轻暮重,持续活动后加重,休息后缓解、好转。通常以眼外肌受累最常见。

    (2)药理学表现:新斯的明试验阳性。

    (3)RNS检查低频刺激波幅递减10%以上;SFEMG测定的“颤抖”增宽、伴或不伴有阻滞。

    (4)抗体:多数全身型MG患者血中可检测到AChR抗体,或在极少部分MG患者中可检测到抗-MuSK抗体、抗LRP-4抗体。

    在具有MG典型临床特征的基础上,具备药理学特征和/或神经电生理学特征,临床上则可诊断为MG。有条件的单位可检测患者血清抗AChR抗体等,有助于进一步明确诊断。需除外其他疾病。

    2.鉴别诊断

    (1)眼肌型MG的鉴别诊断

    ①Miller-Fisher综合征:属于Guillain-Barré综合征变异型,表现为急性眼外肌麻痹;共济失调和腱反射消失;肌电图示神经传导速度减慢;脑脊液有蛋白-细胞分离现象,在部分病人可检测到GQ1b抗体。

    ②慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO):属于线粒体脑肌病,表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹,可伴近端肢体无力。肌电图示肌源性损害,少数患者可伴有周围神经传导速度减慢。血乳酸轻度增高,肌肉活检和基因检测有助于诊断。

    ③眼咽型肌营养不良(OPMD):属于进行性肌营养不良症,表现为无波动性的眼睑下垂,斜视明显,但无复视。肌电图示肌源性损害。血清肌酶轻度增高,肌肉活检和基因检测有助于诊断。

    ④眶内占位病变:眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等所致,表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断。

    ⑤Graves眼病。属于自身免疫性甲状腺病,表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩,不伴眼睑下垂。眼眶CT显示眼外肌肿胀,甲状腺功能亢进或减退,抗TSH受体抗体(TRab)阳性或滴度高于界值。

    ⑥Meige综合征。属于锥体外系疾病,表现为单侧或双侧眼睑痉挛、眼裂变小,伴有面、下颌和舌肌非节律性强直性痉挛。服用多巴胺受体拮抗剂或局部注射A型肉毒毒素治疗有效。

    (2)全身型MG的鉴别诊断

    ①Guillain-Barré综合征:免疫介导的急性炎性周围神经病,表现为弛缓性肢体肌无力,腱反射减低或消失。肌电图示运动神经传导潜伏期延长、传导速度减慢、阻滞、异常波形离散等。脑脊液有蛋白-细胞分离现象。

    ②慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP):免疫介导的慢性感觉运动周围神经病,表现为弛缓性肢体肌无力,套式感觉减退,腱反射减低或消失。肌电图示运动或感觉神经传导速度减慢、波幅降低和传导阻滞。脑脊液有蛋白-细胞分离现象,周围神经活检有助于诊断。

    ③Lambert-Eaton综合征。免疫介导的累及神经肌肉接头突触前膜电压依赖性钙通道的疾病,表现为肢体近端无力、易疲劳,短暂用力后肌力增强,持续收缩后病态疲劳伴有自主神经症状(口干、体位性低血压、胃肠道运动迟缓、瞳孔扩大等)。肌电图示低频重复电刺激可见波幅递减,高频重复电刺激可见波幅明显递增。多继发于小细胞肺癌,也可并发于其它恶性肿瘤。

    ④进行性脊肌萎缩(PSMA)。属于运动神经元病的亚型,表现为弛缓性肢体肌无力和萎缩、肌束震颤、腱反射减低或消失。肌电图呈典型神经源性改变。静息状态下可见纤颤电位、正锐波,有时可见束颤电位,轻收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增大、多相波增加,最大用力收缩时运动单位电位减少,呈单纯相或混合相。神经传导速度正常或接近正常范围,感觉神经传导速度正常。

    ⑤多发性肌炎:多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变,表现为进行性加重的弛缓性肢体肌无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。心肌酶显著升高、肌肉活检有助于诊断。糖皮质激素治疗有效。

    ⑥肉毒中毒:肉毒杆菌毒素累及神经肌肉接头突触前膜所致,表现为眼外肌麻痹、瞳孔扩大和对光反射迟钝,吞咽、构音、咀嚼无力,肢体对称性弛缓性瘫痪,可累及呼吸肌可伴有LEMS样的自主神经症状。肌电图示低频重复电刺激无明显递减,高频重复电刺激可使波幅增高或无反应,取决于中毒程度。对食物进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定。

    ⑦代谢性肌病。肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病,表现为弛缓性肢体肌无力,不能耐受疲劳,腱反射减低或消失,伴有其他器官受损。肌电图示肌源性损害。心肌酶正常或轻微升高、肌肉活检和基因检测有助于诊断。

    三、MG治疗

    1.治疗方法

    (1)胆碱酯酶抑制剂治疗:此类药物是治疗所有类型MG的一线药物,用于改善临床症状,特别是新近诊断患者的初始治疗,并可作为单药长期治疗轻型MG患者[8]。不宜单独长期使用胆碱酯酶抑制剂,其剂量应个体化,一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗。胆碱酯酶抑制剂中溴化吡啶斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂。副作用包括:恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和口腔及呼吸道分泌物增多等。国内,一般最大剂量为480mg/日,分3-4次口服。

    (2)免疫抑制药物治疗

    ①糖皮质激素:是治疗MG的一线药物,可以使70%-80%的MG患者症状得到显著改善。糖皮质激素由于其强大的抗炎及免疫抑制作用,广泛应用于MG的治疗[9]。目前常用于治疗重症肌无力的糖皮质激素,包括醋酸泼尼松、甲基强的松龙、地塞米松。使用方法:醋酸泼尼松0.5-1.0mg/kg/d晨顿服;或20mg/d晨顿服(糖皮质激素剂量换算关系为:5.0mg醋酸泼尼松=4mg甲基强的松龙=0.75mg地塞米松),每3天增加醋酸泼尼松5.0mg直至足量(60-80mg)。通常2周内起效,6-8周效果最为显著。如病情危重,在经良好医患沟通基础上并做好充分机械通气准备下,可用糖皮质激素冲击治疗,其使用方法为:甲基强的松龙1000mg/d,连续静脉滴注3天,然后改为500mg/d,静脉滴注2天;或者地塞米松10-20mg/d,静脉滴注1周;冲击治疗后改为醋酸泼尼松或者甲基强的松龙,晨顿服。视病情变化调整药物剂量,醋酸泼尼松或甲基强的松龙减量需要根据患者病情改善情况应个体化,如病情稳定并趋好转,可维持4-16周后逐渐减量;一般情况下逐渐减少醋酸泼尼松用量,每2-4周减5-10mg,至20mg左右后每4-8周减5mg,酌情隔日服用最低有效剂量。过快减量可致病情反复、加剧。成年全身型MG和部分眼肌型MG患者,为避免部分MG患者糖皮质激素减量过程中和糖皮质激素维持阶段病情波动(加重)、尽快减少糖皮质激素的用量或停止使用、获得稳定而满意的疗效、减少激素副作用,应早期联合使用免疫抑制剂,如硫唑嘌呤、环孢素A或他克莫司等。

    甲基强的松龙与醋酸泼尼松相比较起效快,无需肝脏转化直接发挥抗炎作用。抗炎作用是醋酸泼尼松的1.25倍,可迅速改善MG临床症状;甲基强的松龙与受体亲和力高,免疫抑制作用是醋酸泼尼松的18倍;副作用较少,对肝功能不全及联合使用免疫抑制剂的MG患者比较安全,疗效可靠;药物清除率不会因时间延长而增加,从而药物在体内可维持恒定浓度,避免其在体内维持剂量不足而影响疗效。

    使用糖皮质激素期间须严密观察病情变化,约40%-50%的MG患者肌无力症状在4-10天内一过性加重并有可能促发肌无力危象,因此,对病情危重、有可能发生肌无力危象的MG患者,应慎重使用糖皮质激素;同时应注意类固醇肌病,补充钙剂和双磷酸盐类药物预防骨质疏松,使用抗酸类药物预防胃肠道并发症。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等,应引起高度重视。

    ②硫唑嘌呤:是治疗MG的一线药物。眼肌型MG和全身型MG皆可使用,可与糖皮质激素联合使用,短期内有效减少糖皮质激素用量。部分儿童(>3岁)和少年MG患者经胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素治疗后效果仍不佳者,可慎重考虑联合使用硫唑嘌呤。因可致部分患者肝酶升高和骨髓抑制,服用硫唑嘌呤应从小剂量开始,逐渐加量,多于使用后3-6个月起效,1-2年后可达全效,可以使70%-90%的MG患者症状得到明显改善。初始阶段通常与糖皮质激素联合使用,其疗效较单用糖皮质激素好;同时可以减少糖皮质激素的用量。单独使用硫唑嘌呤,虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素类药物。使用方法:儿童1-2mg/kg/d,成人2-3mg/kg/d,分2-3次口服。如无严重或/和不可耐受的不良反应,可长期服用。开始服用硫唑嘌呤7-10天后需查血常规和肝功能,如正常可加到足量。副作用包括:特殊的流感样反应、白细胞减少、血小板减少、消化道症状、肝功损害和脱发等。长期服用硫唑嘌呤的MG患者,在服药期间至少2周复查血常规、4周复查肝、肾功能各1次。有条件的情况下,建议在硫唑嘌呤用药前筛查嘌呤甲基转移酶基因缺陷,以减少硫唑嘌呤诱导的不可逆性骨髓抑制的风险。

    ③环孢菌素A:用于治疗全身型和眼肌型MG的免疫抑制药物。通常使用后3-6个月起效,主要用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳,不易坚持用药的MG患者;环孢菌素A也可早期与糖皮质激素联合使用,可显著改善肌无力症状,并降低血中AChR抗体滴度。如无严重副作用可长期和糖皮质激素联合使用,疗效和硫唑嘌呤相当,但副作用较少。使用方法:口服2-4mg/kg/d,使用过程中注意监测血浆环孢菌素A药物浓度,并根据浓度调整环孢菌素的剂量。主要副作用包括:肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每月查血常规、肝和肾功能各1次,以及监测血压。

    ④他克莫司(FK-506):为一种强效的免疫抑制剂。本药适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG患者,特别是RyR抗体阳性的MG患者;也可与糖皮质激素早期联合使用,以尽快减少糖皮质激素的用量,减少其副作用。他克莫司起效较快,一般2周左右起效。使用方法:口服3.0mg/d,有条件时检测他克莫司血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量。快代谢型MG患者需要加大药物剂量,直到疗效满意为止。如无严重副作用,可长期服用。副作用包括:消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功损害等。服药期间至少每月查血常规、血糖、肝和肾功能1次。

    ⑤环磷酰胺:用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者。与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状,并可在6-12个月时减少糖皮质激素用量。使用方法为:成人静脉滴注400-800mg/周,或分2次口服,100mg/d,直至总量10-20g,个别患者需要服用到30g;儿童3-5mg/kg/d(不大于100mg)分2次口服,好转后减量,2mg/kg/d。儿童慎用。副作用包括:白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制远期肿瘤风险等。每次注射前均需要复查血常规和肝功能。

    ⑥吗替麦考酚酯(MMF): MMF为治疗MG的二线药物,但也可早期与糖皮质激素联合使用。使用方法: 0.5-1g/次,每日2次。MMF与硫唑嘌呤和环孢菌素相比,较安全,对肝、肾毒副作用小。常见不良反应有胃肠道反应,表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。服用本药的MG患者,在第一个月1次/周全血细胞计数,第二、三个月每月2次,三个月后每月1次,如果发生中性粒细胞减少时,应停止或酌情减量使用本药。不能与硫唑嘌呤同时使用。

    ⑦抗人CD20单克隆抗体(利妥昔单抗,Rituximab):利妥昔单抗可用来治疗自身免疫性疾病[10]。在治疗MG时,适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的MG患者,特别是抗-MuSK抗体阳性的MG患者。作为成年MG患者单一治疗药物,推荐剂量为375mg/m2体表面积,静脉滴注,每周一次,22天为一疗程,共给药4次。利妥昔单抗的治疗应在具备完善复苏设备的病区内进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时,监测是否发生细胞因子释放综合征。对出现严重不良反应的患者,特别是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止使用。副作用包括:发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。

    在使用上述免疫抑制剂和/或免疫调节剂时定期检查肝、肾功能、血和尿常规等。如果免疫抑制剂对肝功能、肾功能、血常规和尿常规影响较大,或者出现不可耐受的副作用,则应停用或者选用其他药物。对HBsAg阳性且肝功能不全的MG患者,应慎重应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗,一般在治疗前2-4周应该使用核苷(酸)类似物(NAs)进行预防性治疗。

    (3)静脉注射用丙种球蛋白[11]:主要用于病情急性进展、手术术前准备的MG患者,可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用,多于使用后5-10天左右起效,作用可持续2个月左右。与血浆交换疗效相同,副作用更小,但两者不能并用。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。使用方法为:400mg/kg/d静脉注射5天。副作用:头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。

    (4)血浆置换[12]:主要用于病情急性进展患者、肌无力危象患者、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期处理、以及免疫抑制治疗初始阶段,长期重复使用并不能增加远期疗效。血浆置换第一周隔日1次,共3次,若改善不明显其后每周1次,常规进行5-7次。置换量每次用健康人血浆1500ml和706代血浆500ml。多于首次或第二次血浆置换后2天左右起效,作用可持续1-2个月。在使用丙种球蛋白冲击后四周内禁止进行血浆置换。副作用:血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的MG患者禁用。宜在感染控制后使用,如血浆置换期间发生感染则要积极控制感染,并根据病情决定是否继续进行血浆置换。

    (5)胸腺摘除手术治疗:疑为胸腺瘤的MG患者应尽早行胸腺摘除手术,早期手术治疗可以降低胸腺肿瘤浸润和扩散的风险。胸腺摘除手术,可使部分MG患者临床症状得到改善,而部分MG患者可能在手术治疗后症状加重。对于伴有胸腺增生的MG患者,轻型者(Osserman分型Ⅰ)不能从手术中获益,而症状相对较重的MG患者(Osserman分型Ⅱ-Ⅳ),特别是全身型合并AChR抗体阳性的MG患者则可能在手术治疗后临床症状得到显著改善。胸腺摘除手术后通常在2-24个月左右病情逐渐好转、稳定,用药剂量亦减少。部分MG患者经胸腺摘除手术治疗后可完全治愈;也有部分MG患者胸腺摘除术后几年、甚至数年后MG症状复发,但总体来说多数胸腺异常的MG患者能从手术中获益。一般选择手术的年龄为18周岁以上。MG症状严重的患者,除非怀疑高度恶性胸腺瘤,可以先药物治疗,如丙种球蛋白冲击等,待病情改善、稳定后再行手术治疗,有助于减少、防止手术后发生肌无力危象。需要紧急手术的患者,为防止患者手术后出现肌无力危象,术前可予丙种球蛋白等药物。

    (6)胸腺放射治疗:随着放射治疗设备改进,治疗技术日益成熟,MG胸腺放射治疗重新受到重视。此疗法适用于胸腺增生、全身无力、药物疗效不佳、浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除胸腺瘤或术后复发的患者。分次日量1——2 Gy ,每周5次,一般总量50——60Gy ,可获疗效。

    (7)其他:进行呼吸肌训练和在轻型MG患者中进行力量锻炼,可以改善肌力。建议患者控制体重、适当限制日常活动、注射季节性流感疫苗等均有益于病情的控制。

    2.不同类型MG患者的治疗

    (1)单纯眼肌型MG:任何年龄均可起病,相对的发病高峰是10岁之前的儿童和40岁之后的男性。80%以上的MG患者以单纯眼肌型起病,病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗,剂量应个体化,如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲基强的松龙冲击治疗。近年来回顾性研究表明,口服皮质类固醇类药物如醋酸泼尼松等治疗新发的单纯眼肌型MG患者,与单纯使用胆碱酯酶药物或未经治疗者比较,可显著改善眼部症状,并能有效地预防向全身型MG的转化,但目前仍然缺乏相应的前瞻性随机对照研究证据。为了得到满意而稳定的疗效,病程早期可使用免疫抑制剂,与糖皮质激素联合使用,可减少糖皮质激素的用量,减轻其副作用。

    (2)全身型MG:单用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状。在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上,早期联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂,如硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司或吗替麦考酚酯(MMF)等。部分全身型MG患者需要甲基强的松龙冲击治疗,其中部分(约40%-50%)患者在冲击过程中出现病情一过性加重,甚至需行气管插管或气管切开,因此在治疗过程中要严密观察病情变化。经甲基强的松龙冲击治疗后疗效仍欠佳者,可考虑大剂量丙种球蛋白冲击治疗。成年全身型MG患者如伴有胸腺异常,如胸腺肿瘤或胸腺增生,应积极早期胸腺摘除治疗。胸腺摘除手术后,多数MG患者原用药物剂量明显减少,甚至部分患者可停用药物,痊愈。儿童全身型MG患者经胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和丙种球蛋白冲击等治疗后疗效仍差或不能耐受治疗者可慎重考虑给予免疫抑制剂或行胸腺摘除手术治疗。

    (3)MG危象[14,15]:呼吸肌功能受累导致严重呼吸困难状态,危及生命者,应积极行人工辅助呼吸,包括正压呼吸、气管插管或气管切开,监测动脉血气分析中血氧饱和度和二氧化碳分压,并进一步判断MG危象的类型(见表1)。如为肌无力危象,应酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量,直到安全剂量范围内肌无力症状改善满意为止;如有比较严重的胆碱能过量反应,应酌情使用阿托品拮抗;如不能获得满意疗效时考虑用甲基强的松龙冲击;部分患者还可考虑同时应用血浆交换或大剂量丙种球蛋白冲击。如为胆碱能危象,应尽快减少或者停用胆碱酯酶抑制剂,一般5-7天后再次使用,从小剂量开始逐渐加量,并可酌情使用阿托品;同时给予甲基强地松龙冲击、血浆交换或静脉注射免疫球蛋白。随着医学科学技术的发展,目前胆碱酯酶抑制剂的使用剂量有限(一般日总剂量不超480毫克),胆碱能危象已极为少见。若发现血气分析已经呼吸衰竭(I型或II型均可见)或临床上发现不能保护气道,即应及时气管插管,并考虑正压通气。

    人工辅助呼吸的MG患者需加强护理,定时雾化、拍背、吸痰,防止肺部感染,通过辅助呼吸模式的逐步调整等尽早脱离呼吸机。

    (4)妊娠期MG[16]:MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。多数MG患者的病情不会加重,也不会影响分娩的时间和方式。怀孕期间使用胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素相对安全,其他免疫抑制药物有可能影响胚胎的正常发育,应在怀孕前停用。如欲计划近期怀孕,就应避免使用甲氨蝶呤和霉酚酸酯等有致畸性的药物,否则就需明确指出其风险性并做好有效的避孕。

    (5)抗-MuSK抗体阳性的MG患者:一般而言,AChR抗体阴性而抗-MuSK抗体阳性的全身型MG患者,对胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂疗效较差,目前尚无特殊治疗方法。血浆置换可短期缓解肌无力症状。个案报道,抗-CD20单抗可能对此类型肌无力有效[9];多次行胸腺摘除手术可使部分抗-MuSK抗体阳性的MG患者从中获益。

    3.MG患者合并其他疾病:MG患者可合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合症、周期性麻痹、Hashimoto病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barré综合征、再生障碍性贫血等疾病;部分患者还可能累及心肌,表现为心电图异常、心律失常等。因此,在积极治疗MG的同时,还要兼顾可能合并的其他疾病。

    4、治疗MG过程中需注意的事项

    MG患者慎用的药物包括:部分激素类药物,部分抗感染药物(如氨基糖甙类抗生素等以及二性霉素等抗真菌药物),部分心血管药物(如利多卡因、奎尼丁、β-受体阻滞剂、异搏定等),部分抗癫痫药物(如苯妥英钠、乙琥胺等),部分抗精神病药物(如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等),部分麻醉药物(如吗啡、度冷丁等),部分抗风湿药物(如青霉胺、氯喹等)。

    其他注意事项包括:禁用肥皂水灌肠;注意休息、保暖;避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。

    五、预后

    眼肌型MG患者中10%-20%可自愈,20%-30%始终局限于眼外肌,而在其余的50%-70%中,绝大多数(>85%)可能在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉,发展成全身型MG。约2/3的患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰,20%左右的患者在发病1年内出现MG危象。肌无力症状和体征在某些条件下会有所加重,如上呼吸道感染、腹泻、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和用影响神经肌肉接头传递的药物等。

    在广泛使用免疫抑制药物治疗之前,MG的死亡率高达30%,而随着机械通气、重症监护技术以及免疫抑制剂广泛应用于MG的治疗,目前死亡率(直接死于MG及其并发症的比例)已降至5%以下。

    重症肌无力(MG)是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病,临床主要表现为眼球、延髓和四肢(下肢)骨骼肌无力,活动后症状加重,经休息后症状减轻。MG既可以表现为具有不同免疫遗传特征的自身肿瘤性疾病,也可以表现为以胸腺肿瘤相关的副肿瘤综合征。目前研究认为中枢免疫器官胸腺异常和外周免疫耐受机制受损,导致自身免疫CD4+T细胞介导的B细胞活化合成具有致病性的高亲和力抗体IgG1和IgG3或4亚型。这些抗体与烟碱型乙酰胆碱酯酶受体(nicotinicacetylcholine receptor , nAchR)或肌肉特异性的络氨酸激酶muscle-specific tyrosine-kinase(MuSK)结合影响突触后膜Ach的聚集和神经肌肉接头的组成,干扰神经肌肉接头传递,从而出现临床症状。

    目前患病率为72(15–179):1,00万,其中10%的病人为儿童和青少年,具有遗传倾向。根据改良的Osseman分型法分为以下几种类型:  ①I型眼肌型;②IIA型轻度全身型,四肢肌群常伴眼肌受累,无假性球麻痹的表现。③IIB型四肢肌群常伴眼肌受累,有假性球麻痹的表现,多在半年内出现呼吸困难。④III型(重度激进型)发病迅速,多由数周或数月发展到呼吸困难。⑤IV型(迟发重症型)由I型、IIA型、IIB型在2年左右演变。⑥V型肌萎缩型,少见。

    目前治疗方法分为三类:1)对症治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)如吡啶斯的明。2)免疫治疗包括①基础免疫治疗,其中糖皮质激素和硫唑嘌呤类药物常作为基础免疫治疗的一线药物,还包括环孢素A、甲氨蝶呤、米库酚、他克莫司。②阶梯治疗可采用利妥昔单抗和其他单克隆抗体治疗。③干预治疗多采用静脉内注射免疫球蛋白或血浆置换方法。3)胸腺切除。目前认为胸腺切除术能够预防或减轻重症肌无力危象。MG危象分为三种类型:①肌无力危象即MG加重(胆碱能不足)引发呼吸衰竭,新斯的明肌注治疗有效。②胆碱能危象即AChEI药物过量(胆碱能过剩)引发的全身胆碱能作用过度,此时因停用AChEI药物,并静脉注射阿托品直至出现轻度阿托品化。③反拗危象多由感染、电解质紊乱等引起,与胆碱能不足或过剩无关。

    麻醉方法选择:麻醉选择应尽量以不影响神经肌肉传导与呼吸功能为原则。对于四肢或下腹部开放性手术尽量选择神经阻滞或椎管内麻醉。对于开胸或腹腔镜手术,可采用气管插管全麻。根据需要也可选择全麻复合椎管内麻醉,减少术中肌肉松弛药的使用以及术后采用硬膜外镇痛,减少阿片类药物使用。

    麻醉诱导与维持:对于困难气道可采用小剂量镇静与镇痛药复合充分的气道表面麻醉行保留呼吸的气管内插管。非困难气道,可采用采用丙泊酚+舒芬太尼+罗库溴铵快速诱导气管内插管。MG通常对非去极化肌松药敏感,只需正常量的1/5-1/4即可满足手术肌松要求,要尽量选择短效的非去极化肌松。MG对去极化肌松药耐受或不确切,应避免使用。吸入麻醉药异氟烷对神经肌肉接头阻滞作用最强,笑气最弱,当采用静吸复合麻醉时,浓度需降低。抗生素(链霉素、庆大霉素等)和抗心律失常药物(奎尼丁等),钙通道阻滞药物、低温、低钾、酸中毒等可加重肌无力症状。阿片类药物本身并不加重肌无力病情,但可引起呼吸抑制,术中镇痛维持应选择作用时间短、代谢快、无蓄积的阿片类药物维持。目前阿片类药物作为术后镇痛的主要药物,若用于患者自控镇痛,在患者处于低监护条件下,在MG患者中可能加重呼吸抑制造成通气不足而导致生命危险。因此术后静脉镇痛应配合非甾体抗炎药等其他药物行多模式镇痛,以减少阿片类药物用量,达到安全有效的镇痛效果。当采用全麻复合硬膜外麻醉方式的情况下,可选用硬膜外镇痛。有条件的话,术中需行TOF监测,但不可完全依赖。TOF监测的是尺神经支配肌群,所以TOF正常不代表呼吸机相关肌群正常。另外50%的MG患者只选择性累及呼吸相关肌群,故MG患者拔管时,即使TOF正常,也应提高警惕,注意患者的呼吸力度。

    拔管时机选择:根据严重性分级指标①重症肌无力的病史超过6年(12分);②有与重症肌无力无直接关系的慢性呼吸系统疾患(10分);③术前48小时每日服用吡啶斯的明的剂量超过750mg(8分);④术前病人肺活量小于2.9L(4分)。这些危险因素按其严重性进行评分,凡总计达10分或10分以上的病人则术后一般需进行3小时以上的机械通气。总分10分以下当患者术后意识清醒、反射活跃、四肢有力、呼吸通畅(潮气量>8ml/Kg)、循环稳定,吸除分泌物后拔管。有研究发现全麻MG患者采用舒更葡糖拮抗罗库溴铵后可快速恢复自主呼吸。

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